新英格兰医学杂志:双相情感障碍

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由于压力或愉快的事件，情绪波动在日常生活中是很常见的。但是，严重和持续的情绪波动会导致心理困扰和行为障碍，可能是潜在的情感障碍的症状。情感障碍的分类范围从单相抑郁障碍到I型和II型双相情感障碍。

Falret在19世纪50年代将双相情感障碍描述为一种独特的实体。在精神障碍诊断和统计手册第五版(DSM-5)中，“双相情感障碍和相关情感障碍”包括双相情感障碍II型、I型和循环性精神障碍。不符合典型亚型的症状被纳入“其他特定的双相性相关疾病”类别中。最近发布的国际疾病分类第11版(ICD-11)也包括了双相情感障碍的部分。

• 区分双相情感障碍与其他情感障碍的主要特征是反复出现的躁狂或轻躁狂发作，它们可能与抑郁发作交替出现。
  
• 双相I型障碍的定义是出现明显的躁狂发作，并表现出一系列症状，包括过度自信、傲慢、健谈、极度放松、易怒、睡眠需求减少和情绪高涨。多达75％的躁狂发作会出现诸如妄想和幻觉之类的精神病症状，任何严重程度的发作都可能损害心理社会功能，以至于需要住院治疗。
  
• 双相II型障碍的主要特征是抑郁发作，但同时伴有轻躁狂。生活轨迹中出现至少一次轻躁发作就被认为与双相II型精神障碍的诊断是一致的。
  
• 循环性精神障碍的特征是反复出现的抑郁和轻躁状态，持续至少2年，不符合主要情感发作的诊断阈值。
  

在情绪高涨时期，双相情感障碍患者也可能会因抑郁症状而自相矛盾。根据DSM-5，症状至少要持续1周才能确诊为躁狂发作，或者至少2周才能确诊为抑郁症发作。然而，这些持续时间是任意的，没有生物学基础。

双相情感障碍通常发生在20岁左右。起病越早，预后往往越差；治疗延迟时间越长，抑郁发作越严重，并发焦虑和物质使用障碍的发病率越高。双相情感障碍的首发症状通常是抑郁，对于大多数双相I型或双相II型患者来说，在整个病程中抑郁发作比躁狂或轻躁发作持续的时间要长得多。由于这个原因，双相情感障碍经常被误诊为重度抑郁症。

然而，也有证据表明在某些情况下双相情感障碍可能被过度诊断，特别是当临床医生仅仅依靠自我报告的筛查工具时，因为有证据表明筛查工具对双相情感障碍的诊断有很高的假阳性率。在多达三分之一的患者中，双相情感障碍直到出现症状10年后才被诊断出来。

流行病学和疾病负担

双相情感障碍在全球所有疾病中排名第17位，是主要的残疾来源。世界精神健康调查组织报告说，双相情感障碍的终生患病率和12个月患病率分别为2.4%和1.5%。

患病率因国家而异，可能是由于方法问题和文化差异。例如，一项系统回顾和荟萃分析显示，中国双相情感障碍的终生患病率为0.11%。男性和女性I型双相情感障碍的患病率相似，而女性 II 型双相情感障碍的患病率更高。

在观察性研究中，一些非精神病学的医学和社会学条件已被确定为双相情感障碍的可能危险因素，尽管这些发现中很少有高质量的证据支持。例如，最近的一项研究显示肠易激综合征、童年逆境和双相情感障碍之间存在初步的联系。

由于双相情感障碍通常首先出现在儿童和青少年的成长期，因此，发育、教育和职业通常受到不利影响。急性发作或缓解期的认知和心理社会功能障碍加重了这些问题。

大约6-7%的双相障碍患者会自杀；有证据表明，双相情感障碍患者的自杀率是普通人群的20-30倍。一些社会人口和临床因素可能有助于将双相情感障碍患者的自杀风险分层(表1)。

表1 双相情感障碍患者自杀企图和自杀死亡的危险因素

双相情感障碍患者同时患有精神疾病的比率很高，包括焦虑(估计71%的双相情感障碍患者存在)、物质滥用(56%)、人格障碍(36%)和注意力缺陷多动障碍(10%至20%)。

当这些额外的问题出现时，它们会增加疾病负担并恶化预后。针对这些共病情况已经提出了有针对性的干预措施。然而，共病精神障碍的高比率可能也反映了我们目前的诊断系统未能捕捉到单个患者的整体精神健康。

与普通人群相比，双相情感障碍患者中更常见的是慢性疾病，如代谢综合征(影响37%的双相情感障碍患者)、偏头痛(35%)、肥胖(21%)和2型糖尿病(14%)。与一般人群相比，双相情感障碍患者的死亡风险大约是前者的两倍，这归因于该人群较高的自杀和身体疾病发病率。

遗传和神经生物学特性

双相情感障碍的遗传性估计范围为70-90%。关于双相情感障碍潜在的遗传学和神经生物学途径的初步发现已经从全基因组关联研究中获得。许多小效应的基因被认为是导致这种疾病的原因。

例如，2019年的一项全基因组关联研究确定了30个重要的基因座，其中20个之前没有被识别。一项通路分析显示了双相人群中丰富的基因集，包括参与调节胰岛素分泌和内源性大麻素信号传导的基因集。然而，这些常见的风险变异总共只占该疾病整体遗传能力的25%左右。此外，常见的遗传变异被认为与环境危险因素相互作用，但后者也没有得到很好的证实。

一种“点燃”假说假定了一个模型来解释逐渐的应激敏感导致反复发生的情感事件。在这个模型中，双相情感障碍的第一次发作发生在暴露于应激源之后，而随后的发作可以在没有暴露于可识别的应激事件的情况下发生。如果疾病没有得到治疗，或者患者暴露于精神活性物质中，或者存在吸烟或久坐行为等生活方式风险，那么支持点燃假说的机制可能会得到加强。不良特征的表观遗传机制也被认为是造成这种现象的原因。

在对情感障碍反复发作的一些研究中，已经观察到大脑结构和细胞功能的逐步改变，称为神经进程。长期的疾病发作与前额叶皮层等大脑区域的皮质厚度减少有关，而前额叶皮层可能在压力调节中发挥作用。

表观遗传机制，线粒体功能失常，维持神经可塑性的途径，炎症和氧化应激和亚硝化应激的增加都被认为是双相情感障碍中促进神经进展的因素。下丘脑-垂体-肾上腺轴的畸变也被认为在双相情感障碍的病理生理和进展中起重要作用。

神经进展可能导致认知和功能障碍的恶化。支持神经进展的机制也可能导致双相情感障碍患者并发疾病的高患病率，以及过早死亡。例如，2型糖尿病在多发性双相情感障碍患者中的患病率高于单期双相情感障碍患者。

最后，一些证据表明，随着双相情感障碍病情的发展，对稳定情绪药物的反应可能会降低。然而，双相情感障碍的病程和轨迹具有异质性，并且在整个疾病过程中，有亚组患者保持了认知和心理社会功能以及生产力。

管理

一般原则

大多数双相情感障碍患者最初都向初级保健临床医生寻求帮助。一项荟萃分析表明，在初级护理实践中使用的协作护理模式改善了包括双相情感障碍在内的精神疾病患者的心理和身体健康结果。

在对情感障碍进行诊断评估期间，应排除情绪情感发作的医学和精神病学状况。例如，物质使用障碍和精神病性障碍(如分裂情感性障碍)是双相情感障碍鉴别诊断的一部分，因为它们可以表现为偶发的精神障碍。此外，额颞叶痴呆、神经梅毒、甲状腺功能减退、贫血引起的疲劳和充血性心力衰竭的早期阶段，以及特殊的抗神经抗体综合征，都是双相障碍鉴别诊断的一部分。

有几个因素会影响初始治疗的选择，包括患者的偏好、同时存在的医疗和精神状况以及以前对治疗的反应，包括相关的副作用。在急性情感发作期间，应确保患者的安全，特别是确定他们是否有自杀或攻击自己或他人的风险，如果有，应采取措施减少风险。建议与患者讨论循证药理学和非药理学干预，并尽可能监测患者的依从性。最后，对难治性双相情感障碍的定义尚有争议，临床判断可用于确定何时候不受药物控制。

急性发作的治疗

1、急性躁狂

抗精神病药物或心境稳定剂是治疗急性躁狂和轻躁狂的主要手段。非药理学策略也可用于难治性或严重的患者。关于轻躁狂药物选择的证据很少，躁狂治疗通常也用于轻躁狂发作。

表2列出了经FDA批准的用于治疗双相情感障碍的心境稳定剂和抗精神病药物。在头对头的试验中，未观察到这些疗法在疗效上的显著差异。网络荟萃分析显示了疗效上的一些差异——具体来说，在一些分析中利培酮比阿立哌唑更有效，比丙戊酸盐更有效。各种抗躁狂治疗的安全性及其耐受性也有所不同(表2)。

表2 FDA批准的用于治疗双相情感障碍的药物

对于急性躁狂患者，如果一种药物在1-2周后没有反应，可能会考虑另一种药物。抗精神病药和心境稳定剂的组合，特别是对于严重的躁狂，似乎比单独用药更有效。在一项涉及儿童的试验中，抗精神病药利培酮比锂或双丙戊酸钠更有效。然而，这类治疗方法的更高疗效必须与它们的代谢不良反应进行权衡。

其他的抗精神病药物在治疗急性躁狂方面也是有效的，例如氟哌啶醇和帕利哌酮。然而，这些药物还没有被FDA批准用于这一适应症。据报道，双额电休克疗法(ECT)，无论是作为单一疗法还是辅助疗法，对难治性躁狂和攻击性行为或精神病性症状的患者都是有效的。

2、急性抑郁

尽管双相情感障碍患者抑郁的时间比躁狂或轻躁狂要多，但很少有研究关注该人群的抑郁症治疗，FDA目前仅批准了四种药物来管理双相患者的急性抑郁发作(表2)。与躁狂发作相比，在抑郁发作期间，患者的药物治疗的副作用更多。因此，通常采用较低的初始剂量，并逐步调整剂量。

由于只有有限数量的药物被批准用于治疗双相抑郁，因此在临床实践中，通常联用其他治疗方法。比如抗精神病药物和心境稳定剂，它们也得到了临床试验证据的支持。

例如，在一项荟萃分析中，奥氮平和氟西汀联合使用比单独使用奥氮平更有效。锂联合拉莫三嗪治疗双相抑郁症优于安慰剂加锂(反应率51.6% vs. 31.7%)。此外，喹硫平和拉莫三嗪的联合应用已被证明优于喹硫平。鲁拉西酮已获FDA批准用于治疗成人双相抑郁，在治疗10-17岁双相抑郁急性发作的6周随机、安慰剂对照试验中是有效的。在一项荟萃分析中，抗精神病药物卡利拉嗪作为单药治疗双相抑郁症急性发作是有效的(表2)。

小型、随机、对照试验表明，普拉克索、氯胺酮和东莨菪碱治疗双相抑郁症急性发作也有一定的疗效。抗炎药物如非甾体抗炎药、N-乙酰半胱氨酸、n-3多不饱和脂肪酸和吡格列酮等辅助治疗，也被证明对双相抑郁症患者具有抗抑郁作用。然而，较弱的试验设计或较少的样本阻碍了这些制剂有效性和安全性的结论。

关于抗抑郁药物在治疗双相抑郁中的疗效和风险存在争议。使用抗抑郁药物治疗可能有转轻躁狂或躁狂的风险，并加速两者之间的循环。然而，一项荟萃分析表明，第二代抗抑郁药(例如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和安非他酮)可能对双相抑郁症的短期治疗有效；与安慰剂相比，抗抑郁药的效应量较小，并且在反应或缓解率上没有显著差异。

鉴于这些不确定性，一个专家小组得出结论，抗抑郁药在治疗双相抑郁方面的疗效证据有限，但个体患者可能受益于这些药物。此外，I型双相患者转躁狂的风险似乎高于II型双相患者；因此，I型双相障碍患者通常避免使用抗抑郁药，但在必要时可以同时使用心境稳定剂。正在测试基于谷氨酸和γ-氨基丁酸相关机制的治疗方法。

ECT对难治性双相抑郁症患者有效。此外,有初步的证据证明了辅助性心理治疗方法的疗效，如心理教育,认知行为治疗(CBT),以家庭为中心的治疗，辩证行为疗法和基于正念的CBT，以及人际关系与社会节律疗法。然而，这些治疗的效果很小。

例如，一项荟萃分析显示，CBT可以减轻双相情感障碍患者的抑郁症状，但影响程度为小到中等。在双相情感障碍的儿童和青少年中，除了技能培养和CBT外，家庭教育是有效的，尽管需要更大规模的对照试验来证实这一观察结果。最后，运动可能有助于治疗急性双相抑郁症；但是，运动作为单一治疗方法的证据是有限的。

维持治疗

双相情感障碍的慢性和复发性使得维持治疗很重要。这种治疗的目的是防止出现情感发作和累赘的情感症状，通常需要结合药物、心理和生活方式的干预。理想情况下，维持治疗应在发病后不久开始。

锂仍然是预防双相情感障碍抑郁和躁狂复发最有效的药物之一。网络荟萃分析显示，与安慰剂相比，锂治疗的复发风险比为0.62。BALANCE试验是一个多中心，随机，开放标签的试验，将330名双相I型患者分配到锂单药治疗、锂+丙戊酸钠或丙戊酸单药治疗组。在24个月时，单锂或锂+丙戊酸钠在预防复发方面比单丙戊酸钠更有效。这些发现得到了一项系统综述和荟萃分析的支持，结果显示锂在预防躁狂和抑郁发作方面都有效。

尽管锂具有长期疗效，但也可能出现副作用，包括肾功能衰竭、甲状腺功能减退、多饮、多尿、震颤以及外周血钙和甲状旁腺激素水平升高。在一项试验中，单独使用喹硫平和喹硫平+锂或喹硫平+双丙戊酸的联合使用也被证明是治疗双相情感障碍的有效维持疗法。

所有用于治疗双相情感障碍的药物都有潜在的重要副作用，建议在整个治疗过程中对患者进行监测。例如，在接受锂治疗的患者中，定期监测血清促甲状腺素、钙和锂的水平以及肾功能。对于使用双丙戊酸或卡马西平治疗的患者，由于存在肝毒性风险，需要定期监测肝酶水平(表2)。对于接受非典型抗精神病药物治疗的患者，需要监测体重和代谢指标。

双丙戊酸和卡马西平是致畸药物，因此不推荐用于患有双相情感障碍的育龄妇女，特别是在妊娠的前三个月。在妊娠期和产后期间，突然停用稳定情绪药物有复发的高风险。因此，最好在计划怀孕之前就决定是否继续用药。

对于双相情感障碍患者，如果药物治疗没有效果，可以考虑维持ECT。此外，辅助的、循证的心理社会疗法是有效的，并且可以预防在治疗维持阶段主要情感发作的复发。

结论

双相情感障碍的诊断和治疗在很大程度上仍然是主观的临床练习。关注个体患者的症状成分和对每一种处方治疗的反应，有助于指导治疗并为患者和家属提供预后。共病情况，特别是医疗疾病，作为整体治疗计划的一部分也需要得到解决。药物治疗和心理治疗各有优缺点，因此在应用中需要监测和技巧。这种疾病的生物标志物的开发和验证有助于早期诊断和指导治疗选择，这是精准精神病学的目标。